许栋医院呼吸科华山培元学员
医院抗生素研究所
病例简介
1.男，37岁，“脑肿瘤术后发热、头痛一月余”入院
2.现病史：
.10.08行“左额肿瘤切除术”。术后出现反复低热、头痛，查腰穿提示脑脊液白细胞升高。先后予头孢曲松2.0gbid；美罗培南2.0gq8h+万古霉素1.0gq12h，疗效不佳。
.10.23予腰大池置管引流，同时予以泼尼松25mgbid。
.10.26加用阿米卡星0.6gqd一周，10.29因胸腹部出现皮疹停用万古霉素，激素用量加大至甲强龙60mgqd静滴。
.11.03患者头痛、发热症状改善，皮疹有所消退。拔除腰大池引流。
.11.09再次出现发热、头痛，加用阿米卡星0.6gqd一周。患者头痛、低热症状无改善。
.11.15转入华山北院抗生素研究所感染病房，此次入院前病史、相关检查汇总示意图如下：
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3.既往史：
既往无特殊病史。否认药物过敏史，否认高血压、糖尿病等病史。
诊治经过
1.体格检查
T37.6℃，P88次/分，R16次/分，BP/75mmHg；
神清，精神萎，前胸及两侧腹部少许红色斑片疹，稍瘙痒，两肺呼吸音粗，啰音不显，心率88次/分，律尚齐，无杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿，病理征（-）。
2.实验室检查
血常规：WBC21.92*10^9/L↑，N70%，Hbg/L；
CRP：1.56mg/L；降钙素原：0.05ng/ml；
粪、尿常规未及异常；
肝肾功能、电解质等未及异常
头颅MRI增强：左侧额叶术后改变，边缘少许强化，请结合临床。
-11-19头颅磁共振
病
情
分
析
病史特点：
青年男性，颅脑术后起病，病程一月余，症状以反复低热、头痛为主，入院查体未及明显阳性体征。血常规WBC上升明显，CRP、降钙素原有轻度升高，外院CSF常规、生化示WBC升高，糖含量降低。以“颅脑术后继发低热、头痛”作为鉴别点分析如下：
A.中枢神经系统感染
细菌性脑膜炎：患者起病于颅脑术后，住院时间长，医院获得性脑膜炎范畴。参考IDSA关于医疗保健相关脑室炎及脑膜炎的临床实践指南[1]，考虑细菌性脑膜炎可能较大。其中，G+菌多为凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌以及肠球菌属；G-菌多为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌以及肠杆菌属。该患者发热头痛症状为主，外周血白细胞上升明显，脑脊液中WBC升高、糖含量降低，提示感染。进一步鉴别诊断，需行外周血、脑脊液细菌培养，必要时行感染病原体基因测序进行鉴别；
真菌性脑膜炎：在医院获得性脑膜炎中较细菌性脑膜炎少见。此类患者多可出现低热、头痛、恶心等症状，CSF检查中，可表现为WBC升高以及糖、氯化物含量降低。可行脑脊液真菌培养、隐球菌乳胶凝集试验、测序等进行鉴别；
病毒性脑膜炎：在医院获得性脑膜炎中相对罕见。此类感染起病急，病程短，多高热，乏力、肌肉酸痛等全身症状较明显，CSF检查，糖及氯化物含量多正常。该患者此类感染可能不大，暂不考虑。
B.非感染性疾病
脑肿瘤：患者脑肿瘤术后，不排除存在肿瘤残余病灶引起的低热、头痛可能，即肿瘤不排除；
免疫结缔组织疾病，患者低热伴有皮疹，但停用万古霉素后皮疹有好转，无关节疼痛，外院自身抗体未及阳性结果，暂不考虑。
3.治疗
.11.15考虑颅脑术后继发细菌性脑膜炎可能较大。
《热病》[2]及IDSA指南[1]推荐以万古霉素为主，联合抗假单胞菌的β-内酰胺类药物的联合用药方案，但该例患者院外应用万古霉素时出现较严重的皮疹，万古霉素不宜采用。
综合考虑病情，参考既往用药方案（曾予以美罗培南联合阿米卡星治疗后病情好转），予以：美罗培南（2.0gq8h）+阿米卡星（0.6gqd），糖皮质激素甲泼尼龙片36mg（晨）+16mg（晚）qd口服抗炎、防治黏连、抗过敏治疗。
.11.19皮疹加重：仍有低热，头痛略有改善；再次出现皮疹加重，胸腹部明显。上腹部为红色斑片样；前胸、肩背部还伴有散在半球状红色丘疹。
皮肤科会诊：考虑药疹；其中半球状红色丘疹，考虑糠皮孢子样毛囊炎，与长期应用激素或广谱抗生素有关（后期皮肤病检回报为马拉色菌毛囊炎，符合会诊意见）；不排除美罗培南所致药疹可能。
更换治疗方案：阿米卡星（0.6gqd）+磷霉素钠（8.0gq8h）静滴抗感染治疗。
红色斑片样皮疹半球状皮疹
.11.21皮疹有所消退，但仍有反复发热、头痛有所加重。出现恶心，上腹部饱胀不适感，考虑磷霉素不良反应。复查腰穿，脑脊液送检，CSF：WBC*10^6/L，糖0.61mmol/L，真菌涂片发现真菌孢子。
真菌性脑膜炎可能，停用抗菌治疗，尝试抗真菌治疗：氟康唑（0.8gqd）静滴（注：《热病》[2]推荐两性霉素B脂质体，其次为氟康唑。但考虑到两性霉素B不良反应较多，而该患者在之前的用药过程中出现皮肤过敏，担忧其皮疹反复未予以选用）。
.11.23脑脊液二代测序回报：白念珠菌。.11.24真菌培养回报：脑脊液真菌培养回报：白念珠菌。
发热、头痛症状明显改善；12.01复查腰穿，CSF：WBC*10^9/L，糖1.3mmol/L。后真菌培养药敏回报：白念珠菌，对氟胞嘧啶、两性霉素B敏感。加用氟胞嘧啶（1.5gq6h）口服强化抗真菌治疗。
上图：脑脊液真菌培养
右图：脑脊液二代测序
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最后诊断与诊断依据
依据：
患者，青年男性，因“脑肿瘤术后发热、头痛一月余”入院。术后出现反复低热、头痛，抗细菌治疗多日疗效不佳，病情反复。
入院查体除低热外无其他明显阳性体征，腰穿送脑脊液相关检查，脑脊液WBC升高明显，糖含量降低，考虑存在中枢神经系统感染，同时脑脊液真菌培养回报白念珠菌，二代测序示白念珠菌。
经氟康唑及氟胞嘧啶治疗有效，症状改善。
诊断：
真菌（白念珠菌）性脑膜炎
左额胶质母细胞瘤切除术后
林东昉教授点评
中枢神经系统手术后继发感染的情况不少见，但多数患者无法做出病原学诊断，在诊治过程中，按照流行病学依据进行积极经验治疗的同时，评估危险因素，考虑是否存在少见病原体感染也是重要一环。
在医院获得性脑膜炎治疗过程中，应根据患者的病情，酌情选择涂片、培养、二代测序等方法中的一种或数种明确病原菌。
控制危险因素，医院感染的防控对于减少术后感染具有重要意义。
拓展阅读
1.医院获得性真菌性脑膜炎
这是一例脑肿瘤术后并发真菌性脑膜炎的病患。在医院获得性脑膜炎中，真菌性脑膜炎较为少见。根据年IDSA医院保健相关脑室炎及脑膜炎的临床实践指南[1]资料显示，神经外科术后大约有5%的患者感染真菌性脑膜炎，其常见致病菌多为新型隐球菌及白念珠菌。
同时指南指出，外科手术及有创操作与真菌感染存在高度相关性。该例病患有颅脑手术史，有腰大池置管引流史，均有可能和白念珠菌进入颅内有关。
进一步分析发现，医院早期经抗细菌治疗后，曾有一段时间病情改善，可以推测颅脑术后可能继发有细菌感染，故早期抗细菌治疗有效。
而在转院前，同时也是腰大池置管引流后半月，患者出现病情反复，抗细菌治疗失效。腰大池引流做为降低颅内压、改善症状、减少病原菌负荷的有效治疗措施，因病情需要留置了一周余。也可能成为白念珠菌入侵颅内的途径。
2.宿主因素
诊断侵袭性真菌病，除需明确侵袭途径外，还应考虑是否存在宿主高危因素。年IDSA关于念珠菌病的管理临床实践指南[3]中，罗列了以下常见高危因素：存在念珠菌定植、危重病患、应用广谱抗生素、近期大手术（尤其腹部手术）、坏死性胰腺炎、透析、肠外营养、应用糖皮质激素以及应用中心静脉导管。
该例病患存在应用广谱抗生素及糖皮质激素两个宿主高危因素。而在浅表部位，发生马拉色菌毛囊炎（皮肤真菌病，多在长期应用广谱抗生素或糖皮质激素的基础上发生或加重），印证了此点。
3.糖皮质激素的地位
脑膜炎治疗中，应用糖皮质激素是一种比较常见的辅助治疗手段，可起到减轻毒性反应、防治黏连、改善症状等作用。但如前所述，不恰当的激素应用可增加真菌感染的风险。年ESCMID有一篇关于急性细菌性脑膜炎的诊治指南[4]中，关于糖皮质激素的应用推荐如下：
强烈推荐在高收入国家医疗体制内，对急性细菌性脑膜炎的所有成人患者（10mgqid×4d）和儿童患者（0.15mg/kgqid×4d）进行地塞米松经验性治疗（推荐等级：A）。强烈推荐在抗菌药物首剂治疗时即开始给予地塞米松治疗（推荐等级：A）。
如果已开始静脉给予抗菌药物治疗，在静脉抗菌药物首剂给药以后4小时，仍可给予地塞米松（推荐等级：C）。
如果发现患者没有发生细菌性脑膜炎，或者如果引起脑膜炎的菌种是除流感嗜血杆菌或肺炎链球菌以外的其他细菌，推荐停止使用地塞米松，尽管一些专家建议无论感染何种病原菌，都应当继续给予激素辅助治疗（推荐等级：B）。
而《热病》[2]中，也有类似的推荐。该例病患，后期因针对药疹治疗，延长了糖皮质激素的使用时间，增加了感染真菌的风险，值得反思。
4.抗真菌治疗时机
侵袭性真菌病早期诊断存在困难。靠真菌分离培养确诊的情况并不多，也往往容易贻误治疗时机。
年IDSA指南[1]中提及：年美国真菌性脑膜炎疫情中，例病患有明确的实验室诊断依据。其中，仅19%依靠真菌分离培养确诊，而50%则是依靠DNA检测技术明确的。先进的检测技术为侵袭性真菌病的抢先治疗带来了更充分的依据。
年IDSA关于念珠菌病的管理临床实践指南[1]中指出：①存在不明原因发热（尤其是充分的抗细菌治疗后）；②存在高危因素（上述）；③真菌标记物阳性，或存在无菌部位检测证据。满足上述三点的危重患者应考虑启动抢先治疗。该例病患满足上述条件，抢先治疗的及时启动使他获得了较好的预后。
5.真菌药敏结果的判读
该病患经氟康唑治疗后临床症状明显改善，但分离到的白念珠菌药敏结果却显示：对伊曲康唑（＞4μg/ml）、伏立康唑（＞μg/ml）、氟康唑（＞8μg/ml）耐药，对两性霉素B（≤0.5μg/ml）、氟胞嘧啶（≤4μg/ml）敏感。与临床用药后效果不符。考虑：
白念珠菌一般对氟康唑敏感。近年由于预防、经验或不规则治疗的频繁用药，耐药菌株不断出现，但同时对伏立康唑、伊曲康唑都耐药的菌株实属罕见，该药敏结果存疑（因菌株标本已丢弃，未能复检，比较遗憾）。
药敏结果并非绝对，有观点认为体外抗真菌药敏试验和体内疗效并不完全一致，存在90-60原则：①药敏试验的敏感菌株，90%对治疗有效；②药敏试验的耐药菌株，60%对治疗有效。该白念珠菌对较高浓度氟康唑可能依旧敏感。
文末有彩蛋
参考文献
[1]TunkelAR,HasbunR,BhimrajA,etal.InfectiousDiseasesSocietyofAmerica’sClinicalPracticeGuidelinesforHealthcare-AssociatedVentriculitisandMeningitis[J].ClinicalInfectiousDiseases,,64(6):e34-e65.
[2]GilbertDN.TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy[M]//TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy..
[3]PappasPG,KauffmanCA,AndesDR,etal.ClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofCandidiasis:UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinicalInfectiousDiseasesAnOfficialPublicationoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,,62(4):.
[4]BeekDVD,CabellosC,DzupovaO,etal.ESCMIDguideline:Diagnosisandtreatmentofacutebacterialmeningitis[J].ClinMicrobiolInfect,,22(Suppl3):S37-S62.
医院抗生素研究所
临床服务项目
01
临床微生物实验室
耐药细菌检验项目
联合药物敏感试验
抗生素最小抑菌浓度测定
时间：周一至周五；
地点：医院6号楼4楼；
标本：可接收院内及院外标本，仅限临床分离菌株；
流程：不需预约，标本接收窗口可实现一站式挂号、缴费、送检；
报告：2-3个工作日；
院内分机；
联系人：董栋。
02
临床药理实验室
药物浓度监测项目
万古霉素治疗药物监测
阿米卡星治疗药物监测
时间：周一至周五；
地点：医院6号楼4楼；
标本：接收院内及院外标本，血清样本（黄帽管）；
流程：不需预约，标本接收窗口可实现一站式挂号、缴费、送检；
报告：万古霉素1-2个工作日、阿米卡星每周四出报告；
院内分机。
03
临床应用室门诊和会诊
A.华山总院门诊5楼13号诊室
注：专病为感染及抗生素应用门诊
明确标注各位医生的均为专家门诊
B.华山总院门诊7楼特需门诊
C.华山北院门诊2楼诊室
注：专病为尿路感染专病门诊
明确标注各位医生的均为专家门诊
D.华山总院门诊7楼多重耐药菌感染诊治MDT门诊（周三上午，需提前预约）
E.会诊申请
医院医务处将会诊申请单传真至医院医务处
受邀科室：医院抗生素研究所
传真号：-
声明：各位专家出诊时间以医院